醫(yī)藥代表之家
如果談及人類現(xiàn)代制藥發(fā)展史，就不得不談及胰島素，而第一支胰島素就是禮來開發(fā)上市的。早在一戰(zhàn)期間，禮來就開始布局生物藥開發(fā)，并建立了生物化學研究實驗室，1919年，生物化學家GeorgeHenryAlexanderClowes成為了該實驗室的牽頭人。就在Clowes掌管禮來生物化學實驗室的第三年，加拿大多倫多大學的科學家首次分離出胰島素。Clowes從這項諾獎級發(fā)現(xiàn)從看到了巨大的商機，于是積極與該大學的科學家合作，并獲得生產(chǎn)許可，1923年，禮來的提取胰島素Iletin開始上市銷售。
胰島素的面世讓糖尿病不再是“絕癥”，數(shù)百萬絕望的糖尿病患者獲益，而禮來也在胰島素產(chǎn)品的助力下，1926年的銷售額就達到900多萬美元。
發(fā)展史，靠抗生素走向巔峰
始于1876年
19世紀中后期，美國南北戰(zhàn)爭結束后，38歲的退役軍人EliLilly上?；氐接〉诎布{州，并在印第安納波利斯的西珍珠街租下一棟磚房小樓開始生產(chǎn)藥品，禮來的歷史篇章于1876年正式開啟。在成立之初，禮來的運營資金只有1400美元，員工也只有3人，其中一個還包括他14歲的兒子JosiahKirbyLillySr。
EliLilly上校創(chuàng)辦禮來公司的初衷是對當時藥品質(zhì)量的不滿，在那個神藥漫天飛，專利藥遍地跑的時代，禮來是為數(shù)不多堅持發(fā)展高質(zhì)量藥物的公司。最初，禮來專注于開發(fā)需要醫(yī)生處方的藥品，陸續(xù)推出了治療瘧疾的奎寧和治療梅毒及某些類型風濕病和皮膚病的SuccusAlteran等產(chǎn)品。因藥物品質(zhì)高，禮來聲名遠揚，業(yè)務和業(yè)績蓬勃發(fā)展。至1889年Lilly上校去世時，公司已擁有100多名員工，年銷售額也達到了30萬美元。
這一年禮來上校去世，上校的兒子Josiah繼承了禮來。
禮來這個時間段的產(chǎn)品是治療瘧疾的“奎寧”，以及治療梅毒及風濕病和皮膚病(濕疹和牛皮癬)。
對禮來貢獻重大的是禮來家族第三代“小禮來”。他1907年從費城學院藥學畢業(yè)，成為禮來經(jīng)濟部門負責人。他是一個超強實用主義者，癡迷于提高產(chǎn)量、提高效率、降低成本。他為工廠的機器車間開發(fā)了一種新零件，使灌裝機可以根據(jù)瓶子形狀、大小進行調(diào)整，當年節(jié)省了7500美元。他又發(fā)現(xiàn)公司的標準木桶會吸收酒精原料，改用銅皮內(nèi)襯桶后，每年又節(jié)省15000美元。
他還引入“泰勒制”企業(yè)效率管理方法，對禮來進行標準化管理。小禮來為藥片加上了明膠涂層、水果調(diào)味劑，造出了糖衣藥丸。1913年，小禮來還建設了新膠囊工廠。這個工廠每日能生產(chǎn)250萬粒膠囊，被譽為“世界上最大的膠囊工廠”。
1913年禮來生物實驗室落成，Josiah對研發(fā)給予前所未有重視和制度上保障。Josiah還設立了基金，用于聘請外部專家對公司進行優(yōu)化咨詢，充分應用外腦提升能力。
1920年代，小禮來引入“直線生產(chǎn)”新概念，通過改造生產(chǎn)線讓原材料從設施的一端進入，成品從另一端出來，它被稱為“美國制藥業(yè)最復雜的生產(chǎn)系統(tǒng)”。
1921年，多倫多大學三位科學家麥克勞德、班廷和貝斯特，從狗的胰臟中提取出胰島素。1922年在小禮來提議和敦促下，禮來與多倫多大學就胰島素商業(yè)化簽訂了合作協(xié)議。
多倫多大學給予禮來一年多時間“壟斷期”，然后允許其余企業(yè)生產(chǎn)、出售胰島素。禮來并沒有把這個產(chǎn)品當做終點，而是對胰島素進行了持續(xù)提純和優(yōu)化，對糖尿病不遺余力研發(fā)投入。直到1975年，禮來的胰島素仍占據(jù)全美國市場份額的四分之三。
1928年，禮來與哈佛大學2名科學家米諾特和墨菲合作推出了用于治療惡性貧血和血液性疾病的“肝臟提取物343號”。1930年又與羅徹斯特大學科學家惠普爾合作推出了“肝臟提取物55號”，這三位科學家也因此斬獲諾貝爾獎。
1932年，Josiah卸任總裁職務后，他的兒子JosiahK.LillyJr成為繼任者，此時的禮來已經(jīng)是年銷售額達1300萬美元的制藥公司。JosiahK.LillyJr上任以后，禮來的業(yè)務繼續(xù)保持高速發(fā)展，20世紀30年代，禮來開始生產(chǎn)硫柳汞鈉(殺菌劑)，這種藥物后來成為二戰(zhàn)時期美軍的標配。
而真正讓禮來走向“巔峰”的是二戰(zhàn)時期的抗生素類產(chǎn)品。20世紀40年代，禮來率先實現(xiàn)了青霉素的量產(chǎn)，是當時最大的青霉素供應商之一。二戰(zhàn)期間，該公司積極地為盟軍供應藥品和戰(zhàn)爭必需品，企業(yè)規(guī)模進一步擴大。在JosiahK.LillyJr擔任禮來公司總裁的16年間，禮來的銷售額從1300萬美元增加到1.15億美元，員工規(guī)模從1675人增加到6912人。
二戰(zhàn)之后，各國政府放開青霉素的管控，并逐漸開始民用。禮來、輝瑞和施貴寶等公司隨后大批量生產(chǎn)青霉素。不過由于青霉素沒有專利，為了防止坐吃山空，禮來在20世紀50年代推出了強效抗生素——萬古霉素，至今它仍是某些耐藥菌的最后一道防線。同時，禮來又推出了廣譜抗生素“紅霉素”，為青霉素過敏患者帶來了希望。60年代，禮來又研發(fā)出新一類口服和注射用抗生素“頭孢菌素”，并實現(xiàn)了此類產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)，其中包括Keflex(頭孢氨芐)和Kefzol(頭孢唑林)等。70年代，禮來擁有了二代頭孢菌素Cefaclor(?？虅?，這款藥隨后成為最暢銷的口服抗生素。
除抗生素外，禮來同期還推出了炎癥藥物Haldrone(帕拉米松，1961)、抑郁癥藥物Aventyl(去甲替林，1964)、高血壓藥物環(huán)噻嗪(Fluidil，1963)、抗癌藥長春堿(Velban，1965)、心血管藥物Dobutrex(1970)等多款產(chǎn)品。
1952年，禮來在美國掛牌上市，至此完成了從一個家族企業(yè)到社會化企業(yè)的轉(zhuǎn)變，外部職業(yè)經(jīng)理人尤金·比斯利成為公司首任外姓總裁，讓公司治理進入新階段。Lilly家族從臺前的淡出，并沒有影響公司的向前發(fā)展。
1957年推出的阿片類鎮(zhèn)痛藥Darvon(丙氧酚)雖然有成癮性，飽受爭議，但收入不菲。
1960年，推出低血糖急救藥物胰高血糖素(Glucagon)。
1961年，推出炎癥藥物Haldrone(帕拉米松)。
1963年，高血壓藥物環(huán)噻嗪(Fluidil)。
1964年，抑郁癥藥物Aventyl (去甲替林)。
1965年，抗癌藥長春堿(Velban)。
1970年，心血管藥物Dobutrex。
1971年，口服和注射用抗生素頭孢菌素包括頭孢氨芐 (Keflex)。
1979年，頭孢克洛(Ceclor、?？虅?，其中希刻勞在后來成為禮來最暢銷的口服抗生素。
1982年，禮來的全球首個利用DNA重組技術生產(chǎn)的藥物人源胰島素Humulin(優(yōu)泌林)上市，禮來再次領先世界，成為首個銷售第二代胰島素的公司。禮來不但是第一個推出胰島素的公司，還是第一個推出第二代和第三代胰島素的公司，因此在2000年以前，禮來在胰島素市場擁有絕對的統(tǒng)治力，在很長一段時期內(nèi)，禮來的胰島素在美國的市場占有率高達90%。
1986年，禮來的抑郁癥藥物百憂解(氟西汀，fluoxetine)更是成為公司史上第一款重磅炸彈，90年代中期躋身全球最暢銷三大藥物之一，年銷售額超過20億美元，是抗抑郁藥領域的革命性突破。
1996年，禮來推出精神領域藥物Zyprexa(奧氮平，再普樂)，以及糖尿病藥物胰島素類似物賴脯胰島素(Humalog)，以及腫瘤藥物Gemzar(吉西他濱)。
1997年，骨質(zhì)疏松癥藥物Evista(雷洛昔芬)。
1999年，糖尿病藥物胰島素類似物Actos(吡格列酮)。
2002年，多動癥藥物Strattera(托莫西汀)、及2003年的Cialis(他達拉非)，以及骨質(zhì)疏松癥藥物Forteo(特立帕肽)。
2004年，腫瘤藥物Cymbalta(度洛西汀)，以及Alimta(培美曲塞)。
2009年，和Incyte合作開發(fā)JAK1和JAK2抑制劑baricitinib。
2011年，禮來和勃林格殷格翰宣布在糖尿病領域合作開發(fā)數(shù)種降糖藥物，并將galcanezumab授權給Arteaus Therapeutics公司進行相關開發(fā)。但在2014年又回購了開發(fā)權利。
2014年，與勃林格殷格翰合作的SGLT-2抑制劑Jardiance(恩格列凈)上市，以及VEGFR2單抗Cyramza(雷莫西尤單抗)、GLP-1受體激動劑度拉糖肽上市。
2015年，EGFR單抗Portrazza (奈妥木單抗)，并與信達簽署協(xié)議，共同在中國開發(fā)PD1信迪利單抗。
2016年，IL-17A單抗Taltz(依奇珠單抗)。
2017年，CDK4/6抑制劑Verzenio(阿貝西利)上市，以及與Incyte合作的Olumiant (巴瑞替尼)上市。
2018年，偏頭痛藥物Emgality(galcanezumab)上市。
2019年，Reyvow(拉米地坦)。
2023年，GIP/GLP-1雙靶點激動劑tirzepatide(替爾泊肽)，以及宣布停止其阿爾茨海默病藥物“Solanezumab”開發(fā)，以及阿爾茨海默癥的Leqembi上市，以及阿爾茨海默癥的另一款 donanemab達到了試驗的所有目標。
禮來的現(xiàn)在和未來
2010年之后，禮來的奧氮平、吡格列酮、賴脯胰島素、培美曲塞等重磅炸彈都面臨專利懸崖危機，銷售額在2011年后出現(xiàn)了下滑。應對專利懸崖，藥企通常選擇聯(lián)合開發(fā)或收購研發(fā)公司為主流做法，比如施貴寶收購新基，武田兼并夏爾等。但是，禮來卻是少數(shù)幾家從未與另一大藥企進行過大規(guī)模合并的公司。由于采取“不合并”策略，近20年，禮來發(fā)起的并購交易總金額未超過300億美元。禮來高層認為，鮮有證據(jù)表明大規(guī)模的合并可以為股東創(chuàng)造價值，相反，因并購引來的內(nèi)部干擾將超過其節(jié)省成本的收益。
雖然禮來在“不合并”主張下，銷售額得以持續(xù)增長，但2018年的總資產(chǎn)只有440億美元。這種“不合并”戰(zhàn)略并不符合時代的發(fā)展。
另外，禮來還面臨著一些訴訟，旗下奧氮平因未明確告知消費者的用藥風險，被8000名患者告上法庭。雖然禮來一再堅稱沒有科學證據(jù)證明奧氮平與糖尿病之間具有必然聯(lián)系。最終，禮來還是支付了6.9億美元，用于該藥物引起的庭外和解。
經(jīng)歷了奧氮平風波后，禮來又陷入了糖尿病治療藥物“艾可拓”的安全質(zhì)疑漩渦?！鞍赏亍蓖ㄓ妹麨辂}酸吡格列酮，1999年由武田和禮來聯(lián)合銷售。2014年，因被指控隱瞞“艾可拓”的致癌風險，美國聯(lián)邦法院陪審團對武田制藥做出60億美元判罰。作為合作推廣方，禮來以第二被告身份，同時被處以30億美元罰金。
禮來一方面在疲于應付各國政府的監(jiān)管處罰，另一方面還要面對多款自研重磅產(chǎn)品的專利懸崖，再加上禮來在阿爾茨海默病領域的多次碰壁。終于禮來高層意識到問題的嚴重性，以霹靂手段，通過裁員和并購展開自救。
除了通過裁員削減人力資源開支外，禮來重組機構，將數(shù)十億美元的資源配置到回報率更高的動物健康和腫瘤領域，并關閉了一些效率低下的試驗室和生產(chǎn)基地。更為重要的是，為了盡快獲得具有潛力的藥品管線和技術，它不僅多方尋求合宜的合作模式。
2022年10月18日，禮來與Akouos共同宣布，二者達成最終并購協(xié)議。
Akouos是一家創(chuàng)立于2016年的精準遺傳醫(yī)學公司，致力于為全球致殘性聽力損失患者開發(fā)基因療法，以恢復、改善和保持高敏銳度的生理聽力。該公司的精準遺傳醫(yī)學平臺結合了專有的腺相關病毒(AAV)載體庫和新穎的遞送方法，專注于開發(fā)治療感音神經(jīng)性聽力損失的精準療法。
2022年禮來宣布成立基因醫(yī)學研究所，并投資約7億美元在波士頓海港建設。
2024年1月9日，全球制藥巨頭禮來在官微發(fā)布消息稱，Huzur Devletsah成為禮來中國新任總裁兼總經(jīng)理，并成為禮來中國的首位女性掌門人。
禮來中國迎來新任總裁兼總經(jīng)理Huzur Devletsah。
縱觀禮來百年的發(fā)展史，它不僅保持著自主創(chuàng)新的動力，也積極尋求與外部的合作，在永不落幕的醫(yī)藥領域維持強大的競爭力以及高度的創(chuàng)新力。期待禮來在藥物研發(fā)領域，不斷創(chuàng)造一個又一個里程碑!
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